Нечеловеческими усилиями

Межвидовая пересадка (ксенотрансплантация) начала активно развиваться в середине прошлого века, когда врачи научились пересаживать органы, но их стало отчаянно не хватать. Листы ожидания донорских органов огромны во всем мире, и почка в них — наиболее востребованная позиция. Например, в США более 90 тысяч человек ожидают донорскую почку. В России, только по данным трансплантологического общества, в листе ожидания около 6,5 тысячи человек, при этом еще свыше 60 тысяч человек живут на гемодиализе — это заместительная почечная терапия, благодаря которой происходит искусственная фильтрация продуктов жизнедеятельности в организме и выведение лишней жидкости из крови. 

Так что 62-летнему Ричарду Слэймену, страдающему почечной недостаточностью, можно сказать, повезло. Пять лет назад он уже перенес пересадку почки от умершего донора, но в прошлом году началось отторжение этого органа. С тех пор Слэймен жил на гемодиализе, пока его лечащий врач-нефролог вместе со специалистами Массачусетской больницы общего профиля Бригам не предложили экспериментальную операцию. Для пересадки использовали генетически отредактированную свиную почку — в ее геном было внесено 69 правок, которые должны предотвратить отторжение пересаженного органа и снизить риск передачи вируса. Сама операция длилась четыре часа. Спустя несколько дней хирурги констатировали, что орган прижился, а еще через пару недель пациент был выписан.

Операция, проведенная исследователями Массачусетской больницы, стала первой в истории трансплантацией свиной почки живому реципиенту и на сегодня самой успешной. Предыдущие исследования по пересадке свиных почек и печени проводились с умершими реципиентами. Были еще две попытки ксенотрансплантации сердца генно-модифицированной свиньи. К сожалению, оба реципиента умерли через несколько недель после операции. 

Почему свинья?

Вообще, к свинье как основному донору ученые обратились сравнительно недавно. Поначалу казалось, что наиболее подходящие для этих целей животные — приматы, которые с точки зрения эволюции ближе всех к человеку.

Первая попытка ксенотрансплантации была предпринята еще в 1963 году, когда хирург из Тулейнского университета Кит Римтсма пересадил человеку почку шимпанзе. Но исследователей ожидала неудача. Из более десятка проведенных Римтсмой операций более-менее успешной оказалась лишь одна, после которой реципиент прожил около девяти месяцев. В остальных случаях реципиенты погибали в течение пяти-восьми недель.

Затем были экспериментальные операции ученых из Университета Колорадо по пересадке человеку печени бабуина, амбициозная попытка хирурга Леонарда Бейли пересадить сердце бабуина маленькой девочке, известной как Бэби Фэй. Во всех случаях происходило отторжение органа и развитие инфекции.

И тогда ученые обратили внимание на другое животное — свинью. Несмотря на то, что эволюционные пути человека и свиньи разделились миллионы лет назад, оказалось, что у нас есть и кое-что общее. Органы свиньи вполне сопоставимы с человеческими и по размерам, и по весу, у нас схожие состав крови, строение внутренних органов и даже ДНК. Последний момент важен: ведь чем больше совпадений в ДНК, тем ниже риск отторжения пересаженного органа.

Кроме того, свиньи хорошо размножаются в неволе и недороги в содержании — уж точно дешевле, чем приматы. К тому же использование последних вызывало ряд этических вопросов: всё же приматы слишком близки к человеку, чтобы с легкостью брать у них органы для пересадки. Свиньи же давно служат человечеству в качестве продуктов питания, так что их разведение для донорства не должно было вызывать никаких моральных терзаний.

В результате сегодня работают целые лаборатории по выращиванию свиней, предназначенных для донорских органов. А тестируют их как раз на родственных человеку животных — обезьянах, поскольку для успешной ксенотрансплантации надо преодолеть два главных препятствия.

Ближе к людям

Первое препятствие — это инфекция, которая в процессе пересадки может попасть из организма животного к человеку. Если возбудитель получит нового хозяина, последствия трудно предугадать. 

Именно из-за инфекции умер первый в мире человек, которому пересадили свиное сердце. Уже после его смерти было проведено тщательное исследование, которое показало, что в трансплантате присутствовал возбудитель — свиной цитомегаловирус. Он относится к семейству герпесвирусов, но существует и человеческий его аналог. Проблема в том, что никто не знает, как лечить свиной цитомегаловирус у человека. В результате инфицирования у реципиента началось воспаление, развился отек сердца, который привел к необратимой сердечной недостаточности.

— Со времени одомашнивания свиньи являются источником вирусов, которые «перепрыгивают» на человека, — поясняет биолог Виктория Доронина, ассистент кафедры науки факультета образования Манчестерского городского университета (Manchester Metropolitan University). — Например, по одной из гипотез, в эпидемии испанки в начале ХХ века виноват вирус гриппа. Он циркулирует в диких утках, но человеку его передали именно свиньи, живущие на фермах рядом с зараженными птицами.

Разумеется, свиньи-доноры выращиваются в стерильных условиях, чтобы исключить передачу инфекции извне. Но есть и другая проблема.

— Это эндогенные ретровирусы свиней (PERV — Porcine Endogenous Retrovirus), которые когда-то встроились в геном, они передаются вместе с ДНК генома свиней, — поясняет Виктория Доронина. — Теоретически при трансплантации они могут «перепрыгнуть» в геном человека, встроиться в него и запустить онкологические процессы. Именно для того, чтобы избежать такого развития событий, ксенотрансплантацию можно делать только людям пострепродуктивного возраста, чтобы они не передали ретровирусы свиней потомкам.

Вторая проблема, которую необходимо решать при межвидовой трансплантации, это иммунологическая несовместимость. Несмотря на высокую схожесть ДНК у человека и свиньи, она всё же не стопроцентная, так что белки, которые содержит донорский орган, человеческая иммунная система воспринимает как нечто чужеродное и начинает их атаковать.

— поясняет Виктория Доронина. — Но даже при идеальном стечении обстоятельств человеку, которому пересадили орган, приходится до конца жизни принимать лекарства, подавляющие иммунную систему. И даже они не всегда позволяют предотвратить отторжение. А свинья с точки зрения иммунологической совместимости довольно далека от человека, что, разумеется, только затрудняет приживание донорского органа. Частично проблему можно решить с помощью генетической модификации животных, сделав их иммунологически ближе к людям.

Нечто человеческое

Таким образом, с помощью генетиков и технологии геномного редактирования CRISPR/Cas стали выращивать гуманизированных свиней, которые для иммунной системы человека биологически должны стать «своими». Для этого животным отключали гены, которых у человека нет в принципе.

Например, при пересадке трансгенного сердца в геном свиньи был внесен десяток генных модификаций: несколько свиных генов удалили и добавили несколько человеческих.

В прошлом году исследователи Нью-Йоркского университета пересадили трансгенную почку умершему мужчине, который завещал свое тело науке. В донорском органе, полученном от свиньи, был выключен один-единственный ген, кодирующий белок α-Gal.

При ксенотрансплантации, проведенной исследователями Массачусетской больницы, в геном свиньи было внесено уже 69 генетических правок — это рекордное количество модификаций, которые были направлены на предотвращение отторжения донорского органа.

Еще 59 произведенных генетических изменений должны были «выключить» свиные вирусы, чтобы не допустить их передачу в организм человека. А такое возможно при ослабленной иммунной системе. 

— говорит Лухан Янг, один из основателей биотехнологической фирмы eGenesis в Кембридже (штат Массачусетс), предоставившей врачам генно-модифицированную свиную почку.

Насчет долгосрочной перспективы что-то определенное сказать сложнее. Непонятно, как долго может прослужить донорский орган. Кроме того, у исследователей есть опасения, что чрезмерные модификации могут привести к развитию аномалий в органах животных-доноров. Также хорошо известно, что у технологии CRISPR/Cas есть неприятная «побочка» — при редактировании генома могут произойти непреднамеренные изменения в другой его части, которые способны привести к самым разным последствиям.

«Мы должны быть осторожны и не изменять генов больше, чем необходимо, чтобы избежать неизвестных рисков», — предупреждает Мухаммад Мохиуддин, хирург Университета Мэриленда, сделавший первую пересадку свиного сердца.

Этические барьеры

Преодолев биологические барьеры, наука неизбежно столкнется с другими препятствиями — правовыми и этическими. Но если юридические аспекты — согласие на пожизненное медицинское наблюдение, информирование своего ближайшего окружения о перенесенной ксенотрансплантации, возрастные ограничения, невозможность быть донором — относятся всё же к отдаленному будущему, то этические дискуссии идут уже сейчас. 

Можно ли выращивать животных и использовать их для собственной выгоды? И если можно, то в какой степени? По мнению зоозащитников, нет никаких логических оснований отказывать животным в тех же правах, которые защищают отдельных людей от принесения в жертву ради общего блага.

— говорит Виктория Доронина. — Но, думаю, немногие люди согласились бы на пересадки органа от шимпанзе. Иудаизм и мусульманство вообще считают свиней нечистыми животными. Вегетарианцы и веганы, которых всё больше на Западе, тоже не согласятся на убийство животного.

Впрочем, этические проблемы в трансплантологии будут всегда. По мнению научного сотрудника российского медицинского университета, даже если почки или сердце научатся выращивать на деревьях, это будет вызывать противоречия у отдельной группы людей. 

— Так устроена психология, — говорит он. — Безусловно, у представителей исламской культуры могут быть внутренние противоречия. И, возможно, со временем свинью смогут заменить другими животными. Но если веганы готовы погибнуть вследствие тяжелой болезни, это, безусловно, их право. А те, кто хочет выжить, продлить здоровое долголетие с применением биотехнологией, пусть едут с нами. Любая хирургическая манипуляция — это всегда добровольное согласие. Никто никого насильно не заставляет жить!

Впрочем, проблему дефицита донорских органов наука пытается решить с разных сторон. Сегодня уже есть разработки, которые позволяют печатать органы на 3D-принтере, ведутся исследования по выращиванию их в теле животного, но с использованием стволовых клеток человека.

— Это хорошее направление, — соглашается мой собеседник, — но всё же альтернативы биомашине, каковой является живой организм, на сегодня нет. Не говоря уже о том, что ксенотрансплантация экономически целесообразнее, чем создание искусственных органов. Если человечество лет через пятьдесят еще будет существовать, пересадка органов животных человеку станет просто строчкой в учебнике.

У биолога Виктории Дорониной другое мнение:

— Эксперименты по выращиванию органов из стволовых клеток находятся в самом начале развития технологии, и о клиническом применении речь не идет в течение пары десятков лет. Но я надеюсь, что использование ксенотрансплантатов — временная мера, и ей на смену придут более совершенные и человечные, больше чем в одном смысле, технологии.